抗精神病药物导致体重增加的机制和治疗方法
抗精神病药物（APs）是一类作用于中枢神经系统（CNS）并对精神活动有治疗作用的药物。然而，精神障碍患者长期使用抗精神病药物可能会导致多种代谢性疾病和相关疾病，如肥胖、血脂异常、糖尿病和酮症酸中毒。事实上，精神障碍患者中肥胖、II型糖尿病和高胆固醇血症的发病率约为普通人群的3-5倍。
超重会降低患者对治疗的依从性，导致治疗中止，增加精神障碍复发的风险，同时也会影响患者的心理健康，使患者产生自卑感，变得自我否定、焦虑、抑郁，甚至社交恐惧症。
近年来，有关AP导致体重增加的机制研究和治疗研究不断增加，因此本综述对抗精神病药引起的体重增加（AIWG）的各种机制进行了详细综述，并介绍了临床上常用的药物和非药物治疗方法，为进一步的研究提供参考。
AIWG的作用机制
临床研究数据表明，食欲增加和饱腹感延迟导致的摄入量增加是诱发AIWG的关键因素。最近的研究表明，诱发AIWG与内分泌激素（如脂肪连素、瘦素、生长激素释放肽）和胰岛素抵抗有关。APs会影响各种神经递质的分泌，如5-羟色胺（5-HT）、组胺、去甲肾上腺素和乙酰胆碱受体，从而影响神经内分泌系统，增加食欲，降低自主活动，进一步加剧脂肪组织沉积，最终导致体重增加。
1、遗传因素
事实证明，体重增加是APs治疗最常见、最令人沮丧的副作用，遗传因素被认为在其中发挥了重要作用。一项研究比较了AIWG与无体重增加的首次发作精神分裂症患者在治疗前和治疗3个月后的差异表达基因，结果显示AIWG组有82个差异表达基因。根据全基因组关联研究（GWAS）目录，21个差异基因与肥胖、肥胖相关特征或代谢综合征有关，其中13个出现在功能研究中。
2、APs与神经系统的关系
APs以不同的亲和力与5-羟色胺、多巴胺、组胺、肾上腺素、毒蕈碱、大麻素和其他神经激素受体结合，从而在神经系统中发挥作用。
5-HT的作用。拮抗5-HT2A受体的物质都可能与胰岛素敏感性有关。通常情况下，SGAs比FGAs更容易导致体重增加，长期服用氯氮平和奥氮平可能会导致体重大幅增加。有研究认为，5-羟色胺水平的增加与饱腹感有关，而SGAs可阻断5-HT受体，包括下丘脑中的5-HT受体，这些受体在饱腹感信号转导中起着关键作用，因此是导致AIWG的可能机制。
奥曲肽的作用。奥曲肽是一种与体重调节和唤醒有关的多肽，由下丘脑外侧或穹窿区的少量神经元释放。据报道，在肥胖（瘦素缺乏）动物模型中，内源性大麻素合成的增加会导致CNR1受体的激活，从而降低对食欲神经元的抑制，增加OXA的释放，导致吞咽过度和体重增加。与没有体重增加倾向的抗精神病药物相比，与体重增加相关的抗精神病药物会增加奥曲肽神经元的活性。
BDNF的作用。脑源性神经营养因子（BDNF）是中枢神经系统（CNS）中最普遍的生长因子，对中枢神经系统的发育和神经元的可塑性至关重要，因此它与精神疾病广泛相关。大量证据表明，BDNF在控制食物摄入量和体重方面发挥着重要作用。BDNF基因的异常表达会导致慢性暴饮暴食、年龄依赖性肥胖和胰岛素抵抗表型，其特征是循环胰岛素、瘦素和葡萄糖水平升高。研究发现，大多数长期服药的精神分裂症患者海马中的BDNF和TrkB受体减少。
组胺受体的作用。组胺是一种调节食物摄入量的内源性神经递质，在大脑中表达的组胺受体有三种亚型（H1、H2 和 H3）。奥氮平是一种有效的H1R拮抗剂，可通过拮抗下丘脑H1R 的作用刺激食欲和脂肪堆积，减少能量消耗，最终导致体重增加。奥氮平和氯氮平对下丘脑 H1R的拮抗作用可激活AMP激活蛋白激酶（AMPK），并以剂量依赖的方式增加食物摄入量，这表明H1R- AMPK信号在AIWG中也发挥着重要作用。
多巴胺受体的影响。背纹状体富含多巴胺D2R，APs治疗会导致纹状体中可用的D2R减少。多巴胺还能拮抗D2R，而D2R在人类的食物奖赏系统和食欲调节过程中起着关键作用，这表明多巴胺的增加可能会激活奖赏回路，导致对食物的渴望，并可能导致暴饮暴食和体重增加。
肾上腺素能受体的作用。去甲肾上腺素通过β3肾上腺素能受体刺激棕色脂肪组织的产热，导致体重减轻。APs与肾上腺素能受体有很高的亲和力，α1-和α2-肾上腺素能受体参与血糖控制，因此在脂肪组织产热过程中与APs 结合后会进一步受阻，最终导致体重增加。
毒蕈碱受体的作用。SGAs、与毒蕈碱受体有很高的亲和力，阻断毒蕈碱 M3 受体会破坏胰岛素平衡，但其在AIWG中的作用仍缺乏数据支持。
大麻素受体的影响。CNR1分布在与精神分裂症和认知有双重关联的人脑区域，即前额叶皮层、前扣带回皮层、基底节和海马体，这些区域与奖赏、饥饿、食欲和饱腹感有关。有人提出，完整的大麻素信号通路是胃泌素（一种刺激食欲的脑肠肽）产生刺激作用的必要条件。
3、APs与内分泌系统的关系
神经肽在下丘脑中的表达受胰岛素和瘦素的调控，影响进食行为，是调节体重增加和能量平衡的最重要物质之一。
瘦素的作用。瘦素是脂肪细胞合成的一种激素产物，最初被认为是长期调节体重增加的最重要信号之一。瘦素与下丘脑腹内侧核（VMN）（被称为饱食中枢）结合，向大脑发出人体已经吃饱的信号，即饱腹感。尽管许多研究关注APs与瘦素之间的关系，但其具体机制仍不确定。
胰岛素的影响。如前所述，APs可能会增加胰岛素抵抗。精神分裂症患者的胰岛素和相关肽的循环水平升高，并与这些患者的胰岛素抵抗有关。APs对组胺和毒蕈碱受体的影响可降低乙酰胆碱诱导的胰岛素分泌，导致瘦素信号传导失效，从而导致胰岛素抵抗。另一方面，APs对脂质和葡萄糖代谢的影响与其对体重增加和肥胖的影响有关，导致胰岛素抵抗，从而增加脂肪细胞中甘油三酯和极低密度脂蛋白的释放。
4、APs与肠道微生物群之间的潜在关系
肠道-大脑-微生物轴，包括免疫、神经内分泌和神经通路与宿主相互作用。近年来，有关肠道微生物组的研究已涉及精神病学和神经科学领域，重点是APs治疗与肠道微生物组之间的关系。
Davey等人发现，雌性大鼠在接受2毫克/千克奥氮平治疗后，肠道微生物的总多样性减少，而固醇菌的丰度增加。在雄性大鼠中，奥氮平治疗（2毫克/千克）对微生物群的影响微乎其微，但较高剂量（4毫克/千克）会导致细菌群减少，这与肥胖症患者的结果类似。与成年人相比，青少年对AIWG更为敏感，其微生物组组成的多样性和稳定性也有所降低，这可能会导致肥胖。
图 人体生物因素的作用及其与APs的相互作用。
药物和非药物疗法
1、药物治疗
托吡酯是第二代抗癫痫药物，其抗癫痫机制包括增强γ-氨基丁酸A（GABAA）受体位置的GABA活性，以及阻断AMPA谷氨酸受体的活性。托吡酯可减少增加食欲的NPY Y1和Y5受体。在两项随机、安慰剂对照的AIWG研究中，也发现托吡酯可以减轻体重。
倍他司汀既是一种H1R激动剂，也是一种H3R拮抗剂，曾作为奥氮平诱导的体重增加的联合疗法进行过研究。一项随机对照试验报告称，在接受奥氮平与倍他司汀联合治疗的48名妇女中，平均体重增加减少了37%。
金刚烷胺通过阻断多巴胺再摄取和阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体来促进多巴胺的释放 。在两项RCT研究中，金刚烷胺对降低AIWG 有一定疗效，但不会导致精神状况恶化。此外，一项荟萃分析显示，金刚烷不仅能有效减少AWIG，并可改善阴性症状，而且金刚烷胺辅助治疗相对安全，耐受性良好。
利莫那班是一种CNR1选择性阻断剂，可影响大脑中的内源性大麻素系统，从而调节对适口、甜味或脂肪食物的摄入。每天服用适当剂量的利莫那班治疗可更好地控制II型糖尿病患者的血糖，改善血脂水平，降低血压，并全面减少代谢综合征的发病率，从而降低心血管风险。
二甲双胍是研究最广泛的AIWG潜在辅助药物。二甲双胍是一种口服降糖药，作为一种潜在的AIWG缓解剂已被广泛研究。在精神障碍患者中，二甲双胍通过抑制肝脏葡萄糖生成和通过单磷酸腺苷激酶改善骨骼肌中胰岛素的敏感性来发挥作用。瘦素敏感性和下丘脑信号传导也受到二甲双胍的影响，因此，二甲双胍可能在减少热量摄入和脂肪在肝脏、骨骼肌和脂肪组织中的储存方面发挥作用。
奥利司他是一种膳食脂肪吸收抑制剂，可减少约30%的膳食脂肪吸收，被认为是治疗慢性精神病患者肥胖症的最佳药物，为肥胖和超重精神病患者提供了一种支持饮食治疗的药物治疗方案。
2、生活方式和行为干预
减少或逆转与APs有关的心血管和代谢不良影响的策略包括健康的生活方式干预。大多数研究侧重于减肥策略。事实上，在患者管理中，预防和早期干预策略（包括认知和行为干预、营养咨询和运动）比减肥策略更为重要。之前的一项荟萃分析研究了二甲双胍和生活方式干预（MLC）联合治疗精神分裂症患者AIWG的疗效和耐受性，结果显示，与单独使用二甲双胍或生活方式组相比，MLC组的体重和体重指数显著下降。
3、针灸
针灸作为一种常见的替代疗法，在大多数东南亚国家，尤其是中国，已被广泛认可并应用于精神科临床实践中。Li等人对60名AIWG患者进行腹针治疗，对照组给予健康教育。治疗第28天，腹针组的腰围和体重指数明显低于对照组。第56天，腹针组的体重、腰围、BMI和甘油三酯均有所下降，这表明腹针能有效降低AIWG患者的体重、腰围和 BMI，促进脂质代谢，降低血清脂质水平。
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Ye W, Xing J, Yu Z, Hu X, Zhao Y. Mechanism and treatments of antipsychotic-induced weight gain. Int J Obes (Lond). 2023 Jun;47(6):423-433. doi: 10.1038/s41366-023-01291-8.
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